RELACION DOSIS-RESPUESTA

1. Dosis
Se entiende por "dosis" la cantidad de una sustancia administrada de una sola vez. Sin embargo, se necesitan otros elementos para caracterizar apropiadamente a este parámetro, siendo los más importantes el número de veces en que se administra la sustancia (por ejempo, 500 mg de aspirina en dosis única), frecuencia (500 mg de aspirina cada 6 horas ) y el tiempo total de administración (100 mg de aspirina diarios por 90 dias).Se entiende por "dosis total" la suma de todas las dosis individuales; así, en los ejemplos anteriores, 500 mg de aspirina cada 6 horas hacen una dosis total en 24 horas de 2 gramos Para investigar el efecto tóxico de una sustancia cualquiera en animales de experimentación, se eleva progresivamente la dosis hasta que aparezcan signos de envenenamiento; se define así la menor dosis que causa un efecto tóxico ("dosis umbral"), bajo la cual no hay efecto deletéreo demostrable.

El fraccionamiento de la dosis total generalmente reduce la probabilidad de que ella cause intoxicación, debido a que el organismo podrá eventualmente contrarrestar los efectos de cada dosis subumbral antes de recibir la siguiente. En tal caso, una dosis total que sería nociva si se recibiese de una sola vez, podría resultar inocua al recibirse fraccionada durante cierto lapso. Así, por ejemplo, 30 mg de estricnina ingeridas de una sola vez pueden ser fatales para un ser humano adulto, pero no lo serán 3 mg de la sustancia ingeridos diariamente durante 10 días, debido a la acción de los mecanismos que la metabolizan y a la eventual eficiencia de aquellos que la eliminan del organismo. No obstante, cabe observar que los llamados "tóxicos acumulativos" actúan sobre la base de la ingestión periódica de dosis subumbrales (ordinariamene pequeñas), apareciendo el cuadro clínico de la intoxicación cuando el veneno alcanza un nivel acumulado suficiente en los tejidos orgánicos para desencadenarlo; este es el caso en Medicina Veterinaria, por ejemplo, de la intoxicación crónica por cobre en los rumiantes, en donde los signos clínicos aparecen tras un prolongado período de latencia subclínica.

2. Relación dosis respuesta
La relación "dosis-efecto" es la relación entre la dosis de una sustancia y el efecto que ella provoca a nivel individual. Al incrementar la dosis suele aumentar la intensidad (o gravedad) del efecto en el individuo. En la llamada "relación dosis-respuesta", la relación se establece ahora entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un efecto determinado en la población expuesta; al incrementarse la dosis, lo corriente es que aumente el número de individuos afectados en esa población. Esta relación se basa fundamentalmente en los datos aportados por experimentos de intoxicación aguda sobre animales y en los obtenidos empíricamente de los casos clínicos. El conocimiento de la relación dosis-respuesta permite establecer experimentalmente que una sustancia causa efectivamente los efectos observados; también permite definir la dosis umbral y, al determinarse la curva dosis-respuesta, la velocidad con que aparecerán los síntomas de la intoxicación al comparar diversos tóxicos. Entonces, podrá compararse la toxicidad de éstos en igualdad de circunstancias.

Dentro de una población expuesta, la mayoría de las respuestas a un tóxico son similares. Sin embargo, puede encontrarse alta variabilidad de respuestas, siendo algunos individuos resistentes y otros sensibles al tóxico; ello se observa en la figura siguiente, en donde la respuesta a una misma dosis puede ser mínima (en individuos muy resistentes al tóxico) o máximas (en individuos muy sensibles), aunque la mayoría de los miembros de la población presentan una respuesta promedio.

Como se aprecia en la figura siguiente, las respuestas a una dosis en una población se expresan generalmente como la media ± 1 desviación estándar, lo cual comprende al 68% de las respuestas individuales. La variación puede también presentarse como la media ± 2 desviaciones estándar, lo que incorpora al 95% de las respuestas. A mayor desviación estándar, mayor la variabilidad de las respuestas. Por ejempo, una respuesta de 15 ± 8 mg indica una variabilidad de respuestas considerablemente mayor que 15 ± 2 mg.

2.1. Dosis umbral


La relación dosis-respuesta para un tóxico cualquiera puede graficarse mediante curvas. Se aprecia en la figura anterior que la curva de dosis-respuesta presenta una forma sigmoidea. El punto en el cual aparece toxicidad por primera vez es el nivel de "dosis umbral". Antes de tal punto, la respuesta es cero (bien porque efectivamente no se produce aún tal respuesta, o bien porque esta es tan insignificante que no puede ser detectada con los medios disponibles). Desde ese punto, la curva se eleva con mayores niveles de dosis. En la curva hipotética mostrada previamente aún no hay respuesta con dosis menores a 10 mg, en tanto que la DL 50 se obtiene con 25 mg; se aprecia, por otra parte, que con dosis de 35 mg el 100% de los individuos sufre efectos tóxicos. El umbral para un efecto tóxico ocurre en el punto en que se sobrepasa la capacidad orgánica para destoxicar a un xenobiótico o para reparar la injuria causada por el tóxico. Sin embargo, este último concepto debe manejarse con cautela, ya que la mayoría de los órganos poseen reserva funcional, de manera que la pérdida de alguna función del órgano no reduce la eficiencia funcional global de éste. Por ejemplo, el desarrollo de cirrosis hepática puede no causar efectos clínicos hasta que al menos el 60% del órgano haya sido reemplazado por tejido fibroso.

2.2. Forma y pendiente de la curva
El conocimiento de la forma y de la pendiente de la curva de dosis-respuesta es extremadamente importante para predecir la toxicidad de una sustancia a niveles específicos de dosis. Las diferencias mayores entre tóxicos pueden existir no sólo en el punto en que se alcance el umbral sino que también en el porcentaje de la población que responda por unidad de cambio de dosis (la pendiente de la curva). Como se ilustra en la figura anterior, si bien el tóxico A tiene un umbral mayor que el tóxico B, su pendiente es -no obstante- más pronunciada que la de este último y ello lo hace alcanzar su máximo efecto en forma más rápida.

Al transformar las curvas sigmoideas en rectas, y considerando una población en la que se prueban tres sustancias tóxicas diferentes (A, B y C), en la última figura se aprecia que la sustancia A necesita menor dosis para iniciar su efecto tóxico y para alcanzar la LD50 que B y C; por tanto, A presenta mayor toxicidad que las otras sustancias. También se observa que las rectas B y C tienen distinta pendiente y que, aunque B inicia su efecto tóxico a mayor umbral que C, ejerce el 100% de su respuesta con menor dosis que ésta; la sustancia B es entonces más tóxica que la sustancia C.

1. Peña C et al. 2004. Toxicología Ambiental. Evaluación de Riesgos y Restauración Ambiental.
http://superfund.pharmacy.arizona.edu/content/toxicologia-ambiental/ (Obtenido el 16/02/2013)

2. Sachana M, Hargreaves AJ. 2012. Toxicological testing: in vitro and in vivo models. En: Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles. 2a ed. (Gupta RC, ed.) Academic Press, New York.

(Actualizado el 10/09/2016)

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